@gunslingerZitat:"Allerdings ist das bei THC entweder noch nicht gelungen, oder wir erleben mit "Spice" gerade den ersten Versuch damit.."
Falsch!
Wilst du reines THC?! Hier die anleitung:
Verfahren zur Gewinnung von reinem Tetrahydrocannabinol
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Ge- winnung von reinem Tetrahydrocannabinol, insbesondere von reinem Δ8-Tetrahydrocannabinol (Δ8-THC) und reinem Δ9-Te- trahydrocannabinol (Δ9-THC) , insbesondere von stereospezi¬ fisch (enantiomer-)reinem (-)Δ8-THC und stereospezifisch (enantiomer-)reinem (-)Δ9-THC.
Δ8-Tetrahydrocannabinol (Δ8-THC) und Δ9-Tetrahydrocannabi- nol (Δ9-THC) sind bekannte Verbindungen und können zum Beispiel als Extrakt aus der Pflanze Cannabis sativa L. gewonnen werden. Auch chemische Synthesen für diese Ver- bindungen sind bekannt. In US 3,560,528 ist ein Verfahren zur Herstellung von Δ8-THC beschrieben, indem man trans—p- Mentha-2, 8-dien-l-ol mit 3-n-Pentyl-resorcin (Olivetol) in Gegenwart einer katalytisch wirkenden Verbindung umsetzt. In US 3,668,224 ist die Herstellung von Δ9-THC beschrie- ben, indem man an die Δ8-Doppelbindung von Δ8-THC bei¬ spielsweise Chlorwasserstoff anlagert, wobei sich das Chloratom in 9-Position bindet, und anschliessend Chlor¬ wasserstoff abspaltet, wobei sich Δ9-THC bildet.
Bei der Herstellung von Δ8-THC und Δ9-THC geht man in der Regel so vor, dass man Δ8-THC und Δ9-THC aus dem Reak¬ tionsgemisch mit einem geeigneten organischen Lösungsmit¬ tel isoliert und gegebenenfalls anschliessend das Lösungs¬ mittel entfernt. Derart erhält man Δ8-THC bzw. Δ9-THC als „Rohprodukt" in einem Lösungsmittel gelöst oder in öliger Form ohne Lösungsmittel. Diese, Δ8-THC bzw. Δ9-THC enthal¬ tende, Rohprodukte enthalten als Verunreinigungen vor- wiegend Edukte und Reaktions-Nebenprodukte (z. B. Isomere) , von welchen Δ8-THC bzw. Δ9-THC abgetrennt werden müssen.
Gemäss den bekannten Verfahren werden die derart als Roh¬ produkte hergestellten THC-Verbindungen mittels chromato¬ graphischen Methoden und/oder Destillation gereinigt. Die¬ se Methoden sind in der Regel für die Reinigung von THC- Verbindungen im technischen Massstab aber nicht geeignet. Die chromatographische Auftrennung erfordert sehr viel Lö¬ sungsmittel, dessen anschliessende Entfernung aufwändig ist. Für die destillative Auftrennung wiederum, ist nach¬ teilig, dass die zu trennenden isomeren THC-Verbindungen sich sowohl in ihren Siedepunkten als auch in ihren PoIa- ritäten sehr ähnlich sind, so dass an die Trennleistung der Geräte sehr hohe Anforderungen gestellt werden müssen. Dies bedingt einen verminderten Materialdurchsatz, wobei auch bei hoher Trennleistung in grosseren Mengen "Misch¬ fraktionen" anfallen, was die Ausbeute deutlich verrin- gert. Auch haben diese THC-Verbindungen vergleichsweise hohe Siedepunkte im Bereich von 1500C bei 0,02 Torr. Für eine Destillation sind deshalb besondere technische Ein¬ richtungen erforderlich. Bedingt durch die hohen Tempera¬ turen findet zudem eine teilweise Zersetzung und/oder Iso- merisierung der THC-Verbindungen statt, welche im Bereich von 18 Gew.-% im Labormassstab liegt. Bei längeren Auf¬ heizzeiten in grosserem Massstab ist somit eine höhere Zersetzung-/Isomerisierungsrate zu erwarten.
Es wurde nun gefunden, dass sich Tetrahydrocannabinol- Verbindungen, insbesondere Δ8-THC und Δ9-THC, direkt im Reaktionsgemisch oder bereits als „Rohprodukt" vorliegend, - ό -
vorzugsweise unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmit¬ tels, in kristallisierbare Derivate umwandeln lassen, wel¬ che in sehr reiner Form auskristallisieren, wobei deren Kristallisation und Reinigung technisch einfach durchführ- bar ist. Aus den derart kristallisierten Verbindungen lassen sich die reinen Tetrahydrocannabinol-Verbindungen, insbesondere reines Δ8-THC bzw. reines Δ9-THC, mit an sich bekannten chemischen Methoden sowie üblicher extraktiver Aufreinigung in sehr hoher Reinheit gewinnen. Die Gewinnung von reinen Tetrahydrocannabinol-Verbindungen, wie reines Δ8-THC bzw. Δ9-THC, ist derart wesentlich ver¬ einfacht und eine aufwändige chromatographische oder destillative Trennung nicht nötig. Von Vorteil ist auch, dass das erfindungsgemässe Verfahren auf alle entsprechen- den Rohprodukte, unabhängig von der jeweils angewendeten Synthese, einsetzbar ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Ge¬ winnung von reinem Tetrahydrocannabinol aus Tetrahydro- cannabinol-Verbindungen enthaltenden Reaktionsgemischen oder aus Tetrahydrocannabinol-Verbindungen enthaltendem Rohprodukt, dadurch gekennzeichnet, dass man die Tetrahyd¬ rocannabinol-Verbindung im Reaktionsgemisch oder im Roh¬ produkt, vorzugsweise unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels, in ein kristallisierbares Derivate umwan¬ delt, dieses auskristallisiert und isoliert, und an- schliessend die reine Tetrahydrocannabinol-Verbindung aus dem kristallisierten Derivat gewinnt.
Die reine Tetrahydrocannabinol-Verbindung fällt dabei als farbloses Öl an, dass beim Erkalten zu einem Glass er-
starrt. Weitere Reinigungsschritte, z.B. eine Destillation oder präparative HPLC, sind nicht erforderlich.
Vorzugsweise bedeutet die Tetrahydrocannabinol-Verbindung Δ8-THC oder Δ9-THC. In diesem Sinne betrifft die vorlie¬ gende Erfindung vorzugsweise ein Verfahren zur Gewinnung von reinem Δ8-THC oder Δ9-THC aus Δ8-THC und/oder Δ9-THC enthaltendem Reaktionsgemisch oder Rohprodukt, indem man das darin enthaltene Δ8-THC oder Δ9-THC in ein kristalli- sierbares Derivate umwandelt, dieses auskristallisiert und isoliert, und anschliessend das reine Δ8-THC bzw. das reine Δ9-THC, aus dem kristallisierten Derivat gewinnt. Bevorzugt ist die Gewinnung von stereospezifisch (enantio- mer-)reinem Δ8-THC und stereospezifisch (enantiomer-)rei- nem Δ9-THC.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die derart herge¬ stellten reinen Tetrahydrocannabinol-Verbindungen, insbe¬ sondere die erfindungsgemäss hergestellten reinen Verbin- düngen Δ8-THC und Δ9-THC.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die als Zwischen¬ produkt verwendeten kristallisierbaren Derivate der Tetra¬ hydrocannabinol-Verbindungen sowie die als Zwischenprodukt verwendeten kristallisierten Derivate der Tetrahydrocanna¬ binol-Verbindungen, insbesondere solche von Δ8-THC und Δ9- THC.
Die vorliegende Erfindung betrifft im weiteren auch die Verwendung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen für die Herstellung eines Medikaments für die Humanthera¬ pie und die derart hergestellten Medikamente. Unter der Bezeichnung „Tetrahydrocannabinol-Verbindungen" sind Verbindungen der folgenden Formeln (I) und (IA) zu verstehen:
Δ8-THC-Verbindungen ( I ) Δ9-THC-Verbindungen ( IA)
worin R1 Wasserstof f , Chlor , (Ci_i0 ) -Alkyl , vorzugsweise n-C5Hn bedeutet .
Bevorzugt sind Verbindungen der Formeln (I') und (I'A) :
Δ8-THC-Verbindungen (I' Δ -THC-Verbindungen (I'A)
worin Ri die vorgehend angegebenen Bedeutungen hat.
Die Synthese von kristallisierbaren Derivaten von Tetra- hydrocannabinol-Verbindungen ist im Folgenden am Beispiel von Δ8-THC und Δ9-THC beschrieben. Die Beschreibung bein¬ haltet aber analogerweise andere bekannte Tetrahydro¬ cannabinol-Verbindungen.
Kristallisierbare Derivate von Tetrahydrocannabinol-Ver- bindungen, welche in nahezu quantitativer Ausbeute herge- stellt und aus Lösungen kristallisiert werden können, sind beispielsweise der 2-Naphthoyl-Ester von Δ8-THC der Formel (II) und der 2-Naphthoyl-Ester von Δ9-THC, der Formel (IIA) :
Δ -THC :
( II )
Δ -THC :
( IIA)
Dabei kann der Naphthoylrest substituiert sein, beispiels- weise durch Nitro-, Brom oder Methylgruppen, vorzugsweise in Position 5 oder 8. Gegebenenfalls können auch die entsprechenden substituierten 1-Naphtoyl-Verbindungen vorliegen. Entsprechend sind auch die als Amid gebundene Naphthylreste sowie polyzyklische Carbonsäurederivate, beispielsweise Derivate der 9-Anthracencarbonsäure oder 9- Phenanthrencarbonsäure, gegebenenfalls analog zu den Naphthoylderivaten substituiert, kristallisierbar. Geeignet für die Ausführung des erfindungsgemässen Verfah¬ rens sind auch Ester und Amidverbindungen von Δ8-THC und Δ9-THC, welche im Ester- bzw. Amidsubstituent eine zur Salzbildung befähigte Gruppe enthalten, wie beispielsweise eine Carboxylgruppe oder eine Amingruppierung.
Die im erfindungsgemässen Verfahren verwendbaren kristal¬ lisierbaren Tetrahydrocannabinol-Verbindungen werden durch die folgenden Formeln (III) und (IIIA) umfasst:
Δ8-Verbindung (III) Δ9-Verbindung (IIIA)
worin Ri Wasserstoff, Chlor, (Ci-io) -Alkyl, vorzugsweise n-C5Hii; X -O- oder -NH-, vorzugsweise -0- (Sauerstoff); und R2 einen gegebenenfalls substituierten alifatischen oder aromatischen Rest, welcher gegebenenfalls einen zur SaIz- bildung befähigten Substituenten trägt; oder einen hetero- cyclischen Rest, der gegebenenfalls selbst zur Salzbildung befähigt ist und/oder gegebenenfalls einen zur Salzbildung befähigten Substituenten trägt; oder einen Rest einer ali¬ fatischen oder aromatischen mehrbasischen Säure, vorzugs- weise eine zweibasischen Säure, wobei die nicht an das THC-Derivat gebundene Säuregruppe vorzugsweise einen zur Salzbildung befähigten Rest bildet oder mit einem solchen verbunden ist oder die Verbindung ein Salz darstellt. Bevorzugt sind Verbindungen der Formeln (III') und (III'A) :
Δ -Verbindung (III') Δ -Verbindung (III'A)
worin die Substituenten die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Ri als (Ci-io) -Alkyl, bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, vorzugsweise n-C5Hu .
R2 als alifatischer Rest, welcher vorzugsweise einen zur Salzbildung befähigten Rest trägt, bedeutet vorzugsweise gegebenenfalls entsprechend substituiertes Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Benzyl, Aminobenzyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl .
R2 als aromatischer Rest, welcher gegebenenfalls einen zur Salzbildung befähigten Substituenten trägt, bedeutet vor¬ zugsweise gegebenenfalls durch Nitro, Halogen, Methyl oder Sulfonyl substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls durch Nitro, Halogen, Methyl oder Sulfonyl substituiertes Naph- thyl, vorzugsweise unsubstituiertes Naphthyl. R2 als heterocyclischer Rest, der gegebenenfalls selbst zur Salzbildung befähigt ist und/oder gegebenenfalls einen zur Salzbildung befähigten Substituenten trägt, ist bei¬ spielsweise 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, die ent- sprechenden Picolin-, Pyrazin-, Pyrazol-, Pyrrol- oder Indolderivate, vorzugsweise Substituenten, die sich von Pyridincarbonsäure oder Pyridindicarbonsäure ableiten.
R2 als Rest einer alifatischen mehrbasischen Säure, vor- zugsweise einer zweibasischen gesättigten oder ungesättig¬ ten Säure, bedeutet vorzugsweise einen Rest einer Säure der Formel -0(O)C- (CH2)n-C(O)OH, oder -0(O)C-CH=CH-C(O)OH, z.B. den Rest von Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Äpfelsäure und analo- ger Säuren, wobei die nicht an das THC-Derivat gebundene Säuregruppe gegebenenfalls mit einen zur Salzbildung befähigten Rest bildet oder mit einem solchen verbunden ist. R2 kann beispielsweise auch Asparagin [-0(O)C-CH(NH2)- CH2CONH2] oder Asparaginsäure [-0(O)C-CH(NH2)CH2-C(O)OH] bedeuten.
R2 als Rest einer aromatischen Di- oder Polycarbonsäure, bedeutet vorzugsweise den Rest von Phthalsäure oder Terephthalsäure, wobei die nicht an das THC-Derivat gebundene Säuregruppe gegebenenfalls mit einem zur Salzbildung befähigten Rest verbunden ist.
So kann die nicht an das THC-Derivat gebundene Säuregruppe beispielsweise mit einem Diamin mittels einer amidischen Bindung verknüpft sein. Derart kann eine Salzbildung mit dem zur Salzbildung befähigten Rest bzw. mit dem Diamin¬ rest erfolgen und beispielsweise das entsprechende Hydro- chlorid oder Hydrobromid, Nitrat, Oxalat oder Salze mit Methylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfon- säure, gebildet werden.
So kann beispielsweise das folgende Δ9-THC-Derivat, als Base oder als Salz, hergestellt und in reiner Form kri¬ stallisiert werden, wobei anschliessend mit an sich be¬ kannter Hydrolyse das reine Δ9-THC aus dem Derivat zurück gewonnen kann:
In diesem Sinne sind die folgenden Derivate von Tetra- hydrocannabinol-Verbindungen, vorzugsweise von Δ8-THC und Δ9-THC, bevorzugt: Ester mit 1-Naphthoesäure, 2-Naphthoe- säure, mit 1-Naphthylessigsäure oder mit 2-Naphthylessig- säure, wobei deren Naphthalinrest gegebenenfalls substi¬ tuiert ist. Solche Substituenten sind vorzugsweise Brom, Nitro, Methyl, vorzugsweise in 5- oder 8-Stellung.
Bevorzugt sind auch Esterderivate von Tetrahydrocannabi- nol-Verbindungen, vorzugsweise von Δ8-THC und Δ9-THC, mit polycyclischen Carbonsäuren, wie 9-Anthracencarbonsäure oder 9-Phenanthrencarbonsäure, deren Anthracenrest bzw. Phenanthrenrest gegebenenfalls substituiert ist. Insbeson- dere bevorzugt sind Esterderivate mit 1-Naphthoesäure oder 2-Naphthoesäureester, besonders 2-Naphthoesäureester.
Bevorzugt sind auch Salze von Esterderivaten von Tetra- hydrocannabinol-Verbindungen, vorzugsweise von Δ8-THC und Δ9-THC, mit Dicarbonsäuren wie Phthalsäure, Terephthal- säure oder Oxalsäure mit einem geeigneten Gegenion als Kation, wobei dieses Kation vorzugsweise ein Alkali- oder Erdalkaliion, vorzugsweise Na+, K+, Ca+2 oder Mg+2 oder Am- monium oder ein primäres sekundäres oder tertiäres Ammoni¬ umion, darstellt. Geeignete Ammoniumionen sind beispiels¬ weise die Kationen der folgenden Amine: Dibenzylamin, tert-Butylamin, Cholin, Trishydroxymethylamin, Ethylen- diamin.
Bevorzugt sind auch Salze von Esterderivaten von Tetra- hydrocannabinol-Verbindungen, vorzugsweise von Δ8-THC und Δ9-THC, mit Dicarbonsäuren wie Phthalsäure, Terephthal- säure oder Oxalsäure, welche an der freien (nicht an das THC-Derivat gebundenen) Carboxylgruppe mit einem Diamin, vorzugsweise mit Piperazin oder N-Methypiperazin, über eine amidische Bindung verknüpft sind, sowie das Salz vor¬ zugsweise als Hydrochlorid, Hydrobromid, Nitrat, Oxalat, Tosylat, Mesylat, oder Besylat, vorliegt. Bevorzugt ist das entsprechende N-Methylpiperazinderivat der Phthalsäure als Hydrochlorid.
Für die Herstellung der Tetrahydrocannabinol-Verbindungen geht man z.B. so vor, dass man Olivetol mit Menthadienol [ (+) -p-Mentha-2, 8-dien-l-ol] in Gegenwart eines sauren Katalysators, bevorzugt p-Toluolsulfonsäure oder BF3 Et2O bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise höher als 500C (>50°C) , vorzugsweise höher als 800C (>80°C) , in einem nicht reaktiven organischen Lösungsmittel, z.B. in Toluol, zu Δ8-THC umgesetzt (oder Δ9-THC bei BF3-Et2O) . Nach dem Waschen des Reaktionsgemisches mit wässriger Puffer-Lösung und Aufkonzentrieren der Toluolphase wird rohes Δ8-THC (oder Δ9-THC bei BF3 Et2O) mit 50-55% Reinheit erhalten. Der Schutz von allfälligen reaktiven Gruppen ist nicht erforderlich (Literatur: Petrzilka, Helvetica Chimica Acta 1969, 52, 1102; Radzan, J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 5860, oben zitierte Patentliteratur) .
Für die Herstellung des Derivats, beispielsweise des Δ8- THC-Naphthoylesters, wird das rohe Δ8-THC in einem mit Wasser nicht mischbaren aprotischen Lösungsmittel gelöst und mit einem gewünschten Naphthoylsäurechlorid unter Verwendung einer Base, bevorzugt eines tertiären Amins, bei 0-1000C, bevorzugt 20-250C zum Ester umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit wässriger Puffer-Lösung gewa¬ schen. Durch Zugabe von Methanol oder eines anderen geeig- neten Alkohols wird der Δ8-THC-Naphthoylester aus dem Lö¬ sungsmittel ausgefällt. Der rohe Δ8-THC-Naphthoylester kann aus einer Auswahl von organischem Lösungsmitteln umkristallisiert werden (z. B. Acetonitril) .
Für die Zurückgewinnung von Δ8-THC aus dem Δ8-THC-Naphtho- ylester wird Letzterer bei 0-1000C, bevorzugt bei Raumtemperatur, in einem Gemisch von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln (z.B. THF und/oder Alkoholen und/oder Aceton) und Wasser mit einer in diesem Lösungs- mittelgemisch löslichen starken Base (z.B. Natriumhydroxid oder Diethylamin) , bevorzugt Hydroxydbasen, verseift. Nach dem Neutralisieren mit Säure wird das organische Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und der wässrig-ölige Rückstand wird mit einem nicht wassermischbaren Lösungsmittel (z.B. einem Kohlenwasserstoff) extrahiert. Nach dem Eindampfen der or¬ ganischen Phase wird das Δ8-THC erhalten.
Für die Herstellung von rohem Δ9-THC wird vorzugsweise Δ8- THC in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z.B. Ethylacetat, gelöst. Durch Einleiten von HCl-Gas wird die Reaktionsmischung mit HCl gesättigt. Dazu wird eine Lewissäure, z.B. Zinkchlorid, gegeben und das Reaktionsge¬ misch bei 0-500C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch zuerst mit Wasser und dann mit wässriger Puffer-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird eingedampft und der Rückstand wird in einem mit Wasser nicht mischbaren Lö¬ sungsmittel, z.B. in Toluol, gelöst. Dazu wird ein Über- schuss einer Lösung eines Alkoholates im entsprechenden Lösungsmittel, z.B. in Toluol, hinzu gegeben und das Reaktionsgemisch wird erwärmt, bis die Eliminierung von HCl vollständig ist. Das Reaktionsgemisch wird abgepuffert und wässrig aufgearbeitet. Nach dem Eindampfen der organischen Phase wird das rohe Δ9-THC erhalten (Literatur: Petrzilka, Helvetica Chimica Acta 1969, 52, 1102) .
Für die Herstellung von rohem Δ9-THC-Naphthoylester wird das rohe Δ9-THC in einem unpolarem aprotischen organischen Lösungsmittel gelöst und in Gegenwart von Aminbasen mit den entsprechenden Naphthoylsäurechlorid-Derivaten bei 0-1000C, bevorzugt bei Raumtemperatur, verestert. Nach vollständigem Umsatz wird der entstandene Niederschlag abfiltriert und das FiItrat mit Puffer-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird eingedampft und der Rückstand in einem geeigneten Lösungsmittel unter Erwärmen, z.B. in Acetonitril, gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert der Δ9- THC-Naphthoylester und wird abfiltriert.
Zur Anreicherung von Δ9-THC-Naphthoylester wird der rohe Δ9-THC-Naphthoylester (enthält <5% Δ8-THC-Naphthoylester) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. THF, gelöst. Durch Zugabe eines geeigneten Alkohols wird der angereicherte Δ9-THC-Naphthoylester (Reduktion des Δ8-THC- Naphthoylester um 25-90%, in der Regel um ca. 50%) ausge¬ fällt.
Zur Zurückgewinnung von Δ9-THC aus dem Δ9-THC-Naphthoyl- ester wird Letzterer in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. THF, sowie zumindest in einem Äquivalent Wasser, ge¬ löst, mit einer darin löslichen starken Base, z.B. einem Diamin, versetzt und bei 0-1000C, bevorzugt bei Raumtempe- ratur gerührt, bis die Esterspaltung vollständig ist. Dann wird wenig Wasser zugegeben und das Δ9-THC mit einem unpo¬ laren organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls nach vor¬ gängiger Abdestillation des für die Esterspaltung einge¬ setzten Lösungsmittels, extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft und am Hochvakuum getrocknet .
Die Herstellung der THC-Verbindungen ist an sich weitge¬ hend aus der Literatur bekannt. Die Esterbildung kann nach an sich bekannten analogen Verfahrensbedingungen für die Umsetzung eines Alkohols mit einem Säurechlorid oder gege¬ benenfalls einem anderen aktivierten Säurederivat (Anhyd- rid, Bromid) unter Basenzugabe vorgenommen werden. Die Basenwahl ist weitgehend beliebig und aus anlogen Verfah¬ ren bekannt. Als Lösungsmittel kommen alle aprotischen Lösungsmittel in Betracht. Temperaturen im Bereich der Schmelz- bis Siedepunkte der Lösungsmittel sind prinzi¬ piell möglich (bis mindestens 1000C) .
Die THC-Ester können in geeigneten Lösungsmitteln oder Kombinationen von Lösungsmittel/Antilösungsmittel kristal- lisiert/umkristallisiert werden. Die Lösungsmittel sind Substanz-abhängig. Grundsätzlich eignen sich als Lösungs¬ mittel aprotische Lösungsmittel, bevorzugt polare aproti- sche Lösungsmittel (z.B. THF, Acetonitril, Aceton) .
Als Antilösungsmittel eignen sich insbesondere Alkohole, z.B. polare Alkohole, wie Methanol oder Ethanol oder höhere (unpolare und polare) Alkohole, und gegebenenfalls (sofern mit dem Lösungsmittel mischbar) auch Wasser.
Zum Lösen der Verbindungen sind höhere Temperaturen bevor¬ zugt, beispielsweise die Siedetemperatur des Lösungsmit¬ tels. Für die Kristallisation bevorzugt sind Temperaturen unter 300C (<30°C) . Isomere können durch die Kristalli- sation und Umkristallisation angereichert werden.
Die Esterspaltung erfolgt nach dem an sich bekannten Ver¬ fahren des Umsatzes eines Esters und Wasser mit einer starken Base (pH>10, bevorzugt bei pH>12) . Als Basen eig- nen sich anorganische Basen (sofern im gewählten Lösungs¬ mittel löslich) oder Amine. Aufgrund des erforderlichen pH-Wertes sind stärkere Amine wie Diamine bevorzugt. Als - Ib -
Lösungsmittel kommen alle Lösungsmittel in Betracht, in denen sich Ester, Base und zumindest geringe Mengen an Wasser lösen und die sich im gewählten System inert verhalten. Bevorzugt sind mit Wasser mischbare Lösungs- mittel, wie Alkohole, THF oder Acetonitril oder schlecht wassermischbare Lösungsmittel mit gewisser Restpolarität (z.B. Ether, Dichlormethan, Toluol) . Temperaturen im Bereich vom Schmelzpunkt bis zum Siedepunkt des Lösungs¬ mittels sind prinzipiell möglich (bis mindestens 1000C) .
Die THC-Verbindungen werden aufgereinigt, indem diese in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel aufgenom¬ men werden (entweder direkt aus der Esterspaltung, oder, falls das dort verwendete Lösungsmittel wasserlöslich ist, durch Einengen des Ansatzes, gegebenenfalls nach Neutrali¬ sieren, und Zugabe eines nicht wassermischbaren Lösungs¬ mittels) gegebenenfalls unter Zugabe von Wasser. Dann werden die Verunreinigungen (Base für Esterspaltung, Säure für Neutralisation, Naphthoesäureanion) in die wässrige Phase extrahiert. Für die Aufreinigung wird ein Kohlenwas¬ serstoff als Lösungsmittel bevorzugt, da dadurch die Ab¬ trennung der Verunreinigungen effektiver ist. Die organi¬ sche Phase wird dann eingeengt und im Vakuum vom Extrak¬ tionslösungsmittel getrocknet.
Die vorgehend Angaben gelten für die Synthese von THC- Estern einfacher Säuren. Bei der Synthese von THC-Estern mit Disäuren oder deren Derivaten muss noch ein Gegenion für die Fällung zugegeben werden, wobei die Bedingungen unkritisch und aus analogen Reaktionen bekannt sind, sowie die Lösungsmittel gegebenenfalls angepasst werden, wie solche vorgehend im Text erwähnt sind. Dabei können Alkohole von Nichtlösungsmitteln zu Lösungsmitteln werden.
Erfindungsgemäss müssen nicht alle Rohprodukte, wie vorge- hend beschrieben, isoliert werden. Manche der Verfahrens¬ schritte lassen sich (abhängig vom Esterderivat und vom Lösungsmittel) als "one-pot"-Stufen durchführen. So bei¬ spielsweise entfällt die Destillation des Lösungsmittels nach der EsterSpaltung, wenn für diese ein nicht wasser- mischbares Lösungsmittel verwendet wird. Die Mutterlaugen können rezykliert werden, beispielsweise durch eine erneu¬ te Sequenz der Addition von HCl und Eliminierung wie vor¬ gehend beschrieben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 [Herstellung von (-) -Δ8-6a, 10a-trans-Tetra- hydrocannabinol- (2-naphthoyl)ester (Δ8-2-Napht. ) ]
A) Herstellung von Δ8-THC: Zu einer gerührten Mischung aus 26,5 g (0,140 mol) Oli- vetol und 4,0 g (0,02 mol) p-Toluolsulfonsäure Monohydrat in 650 g Toluol werden bei 850C Innentemperatur 24,2 g (0,154 mol) trans-p-Mentha- (2, 8) -dien-1-ol zugetropft. Nach insgesamt 2,5 Stunden lässt man auf Raumtemperatur abkühlen, die Reaktionsmischung wird mit 300 ml halbgesät¬ tigter NaHCθ3-Lösung, dann mit 150 ml Wasser und mit 150 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält ein bräunliches Öl (49,8 g) , welches gaschromatographisch zu 52% aus Δ8-THC besteht. B) Herstellung von kristallinem Δ8-2-Napht. : 22,8 g des unter Abschnitt A) hergestelltem Rohprodukt (0,038 mol Δ8-THC) werden in 300 ml Essigester gelöst und unter Rühren mit 19,2 g (0,10 mol) 2-Naphtoylchlorid sowie 16 ml (0,12 mol) Triethylamin versetzt. Nach zwei Stunden Rühren bei Raumtemperatur (RT) gibt man 300 ml Wasser dazu und wäscht die separierte organische Phase mit 400 ml verdünnter NaHCO3-Lösung und schließlich mit 200 ml Wasser. Die organische Phase wird auf ein Drittel ihres Volumens eingeengt und unter Rühren mit 200 ml Methanol versetzt. Es setzt sofort eine Kristallisation ein. Nach 16 Stunden Rühren bei RT wird der Niederschlag abgesaugt und mit Methanol nachgeschlämmt. Nach der Filtration erhält man (-) -Δ8-6a, 10a-trans-Tetrahydrocannabinol- (2- naphthoyl)ester (15,1 g, 32,2 mmol; 43% bezogen auf Olivetol) als farbloses Kristallpulver.
Beispiel 2 [Herstellung von(-) -Δ8-6a, 10a-trans-Tetra- hydrocannabinol (Δ8-THC) ] :
Zu 15,43 g (33 mmol) von in Beispiel 1 hergestelltem (-) -Δ8-6a, 10a-trarJS-Tetrahydrocannabinol- (2-naphthoyl) - ester in 150 ml THF und 25 ml Methanol werden unter Argon 22 ml einer 2 N wässrigen NaOH-Lösung zugegeben. Nach einigen Stunden kräftigem Rühren werden weitere 25 ml 1 N NaOH zugegeben. Nach insgesamt 24 Stunden wird zur Aufarbeitung mit 2,0 g (33 mmol) Eisessig versetzt und die Reaktionsmischung wird eingeengt. Der wässrige Rückstand wird mit 140 ml Wasser aufgenommen und mit 100 ml und 50 ml MTBE (Methyl tert. -butylether) extrahiert, die organische Phase wird mit halbgesättigter NaHCθ3-Lösung (je 100 ml) 4-5 mal extrahiert und zum Schluss mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Trocknen über MgSO4 und Evaporieren des Lösungsmittels ergeben ca. 10,7 g bernsteinfarbenes Öl (GC: > 95% Δ8-THC) .
Beispiel 3 [Herstellung von (-) -Δ9-6a, 10a-trans-Tetra- hydrocannabinol (Δ9-THC) ] :
A) Herstellung von (-) -9-Chlor-6a, 10a-trans-hexahydro- cannabinol (THC-HCl) : 10,7 g des in Beispiel 2 hergestellten (-) -Δ8-6a, 10a- fcrans-Tetrahydrocannabinol werden mit 2,90 g Zinkchlorid und 95 g kaltem 30% HCl in Essigester versetzt und unter kräftigem Rühren auf RT aufgewärmt. Nach 36 Stunden werden 100 ml Essigester und 200 ml Eiswasser hinzugegeben, die organische Phase mit 200 ml Wasser und 7 ml gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung sowie 100 ml Wasser und gesättig¬ ter NaCl-Lösung gewaschen. Trocknen (Na2SO4) und Ein- engen/Koevaporieren mit 3 mal 15 ml MTBE (Methyl tert. - butylether) ergibt THC-HCl (12,42 g) als dunkles Öl.
B) Herstellung von (-) -Δ9-6a, 10a-trans-Tetrahydrocanna- binol (Δ8-THC) : 5,74 g des in Abschnitt A) hergestellten Produkts (-)-9- Chlor-6a, 10a-trans-hexahydrocannabinol (THC-HCl) in 50 ml MTBE (Methyl tert. -butylether) werden unter Argon und bei RT zu 25 ml einer 1,7 N K-tert. -Pentylat-Lösung (in Toluol) in 30 ml MTBE zugetropft. Nach insgesamt einer Stunde wird für 20-25 Minuten auf Rückfluss erhitzt, danach abgekühlt, mit 100 ml MTBE versetzt und mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und 2 ml Eisessig ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit 100 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Es werden 4,85 g eines bernsteinfarbenen Öls mit folgender Zusammensetzung [gaschromatische Analyse (GC)] erhalten: Δ9-THC: 87,6%, A8THC: 4,7%, iso-THC: 5,4%
Beispiel 4 [Herstellung von(-) -Δ9-6a, 10a-trans-Tetra- hydrocannabinol- (2-naphthoyl)ester (Δ9-2-Napht. )]:
Zu 5,90 g des in Beispiel 3 hergestellten Δ9-THC (86%ig / 16,1 mmol) und 3 , 0 ml Triethylamin (22 mmol) in 50 ml Essigester werden unter Argon 3,95 g (21 mmol) 2-Naph- thoylchlorid in 30 ml Essigester zugetropft. Nach 8 Stun¬ den Rühren bei RT wird mit 50 ml Wasser, mit 50 ml halbge- sättigter NaHCO3-Lösung und mit 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird eingeengt und der Rückstand aus 20 ml Aceton und 40 ml Methanol kristallisiert. Es bilden sich 5,66 g farblose Kristalle, die aus Aceton und Metha¬ nol umkristallisiert werden, so dass 4,47 g (9,5 mmol, 59%) (-) -Δ9-6a, 10a-trans-Tetrahydrocannabinol- (2-naphtho¬ yl) ester als weisses Kristallpulver erhalten wird.
Beispiel 5 [Herstellung von (-) -Δ9-6a, 10a-trans-Tetra- hydrocannabinol (Δ9-THC) ] :
0,50 g (1.07 mmol) des in Beispiel 4 hergestellten (-)-Δ9- 6a, 10a-trans-Tetrahydrocannabinol- (2-naphthoyl)ester werden in 5 ml THF und 0,7 ml MeOH gelöst, und 0,7 ml 2 N NaOH werden unter Argon zugegeben. Nach 2 Stunden Rühren werden weitere 0,7 ml 1 N NaOH zugegeben. Nach insgesamt 9 Stunden wird mit 20 ml MTBE und mit 20 ml halbgesättig¬ ter NaHCO3-Lösung sowie 0.18 ml Eisessig versetzt. Die organische Phase wird 4-5 mal mit NaHCθ3-Lösung und einmal mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrock¬ net und eingeengt. Man erhält 0,305 g (0,97 mmol) (-)-Δ9- 6a, 10a-trans-Tetrahydrocannabinol als ein gelbliches Öl; GC: Δ9-THC > 99%, Δ8-THC < 1,0%.
